萧何年轻时是沛县小吏，掌管过人事，当过狱吏。他为人随和，好结交三教九流人物，如狱椽曹参、屠夫樊哙、吹鼓手周勃、车夫夏侯婴、亭长刘邦……其中刘邦长得器宇轩昂，放荡不羁，曾犯法，萧何庇护了他。两人遂成莫逆。

　　当时陈胜、吴广起义，刘邦与萧何、曹参等人起兵攻占县城，萧何想推刘邦为县令，刘邦不肯。萧何便把县中很有威望的10个人写在纸上，让刘邦抓阄，结果刘邦拆开一看，正是自己的名字。其实，萧何当时在10张纸条上都写了刘邦。

　　刘邦起兵后南征北战，萧何一直负责招纳人马、管理粮草。后来兵发咸阳，秦王子婴杀了赵高，开门投诚刘邦。刘邦率军队先入咸阳，将士们见宫殿巍峨，商市繁华，美女成群，纷纷动手强抢，刘邦更是走进胡亥寝宫飘飘然起来。而萧何一进咸阳，便急奔御史府，将秦朝户籍、地形、法令等图书档案一一清查，为今后制订法令找到了根据，众人无不佩服，刘邦也大感惭愧。

　　当时兵强马壮的是项羽，他占有梁楚东部九郡，自立为西楚霸王，并将刘邦赶到巴蜀之地，刘邦憋气想与项羽决一死战，萧何等人极力劝阻，刘邦这才听从，入蜀广招人才。

　　当时，韩信在项羽部下，未得重用。他转投刘邦，刘邦也瞧不起韩信，让他管理粮草。萧何偶然与韩信一谈，发现他是不可多得的帅才，多次向刘邦举荐，刘邦始终不用。韩信一气之下不辞而别，萧何发觉后当即策马追赶，终于以诚意把韩信追回汉营。

　　在萧何的努力下，韩信官拜大将军。在后来的楚汉之争中，韩信率军渡陈仓，战荥阳，从屡战屡败到连战连胜，最后终于在垓下设十面埋伏，一举歼灭项羽全军，为刘邦建立汉王朝立下头功。

　　萧何则坐镇关中，保障粮饷，安抚百姓，恢复生产，让百姓自行推荐年过五十、有德行、能做表率的人为“三老”，并免徭役，教化民众。萧何办事精明，施政有方，稳固了后方。

　　刘邦平定天下后，论功封赏。韩信应为第一，曹参、樊哙、周勃也战功赫赫，但刘邦却让萧何排首座。原因是刘邦好几次全军溃败，全靠萧何派出军队来补充；在缺少粮草时，也是萧何在汉军危急中保证了供需。萧何位列众臣之首，而韩信却被刘邦剥夺了兵权。

　　刘邦率兵亲征陈豨，韩信称病未出。刘邦妻子吕雉想杀韩信，便与萧何密谋，萧何派人传旨韩信，声称陈豨已死，众臣进宫去朝贺。韩信还是不肯去，萧何亲自至韩府，劝韩信道：“你尽管有病在身，也得勉强去一次，以免皇上生疑。”

　　聪明一世的韩信太相信萧相国的厚道了，他一踏进宫门，便被吕后布置的刀斧手捆绑，韩信大喊：“萧丞相快来救我！”结果是韩信翌日被斩首，吕雉还杀了韩信的父、母、妻三族。

　　萧何因此被刘邦封为相国，在封邑进爵之日，众宾客道贺。唯有萧何门客召平素衣进来吊丧。萧何见状发怒，召平却说：“公勿喜乐，从此后患无穷。”据召平分析，刘邦喜怒无常，他原来潜在的对手是韩信，如今韩信一除，唯有萧何了。今派500名士兵保护相国，其实是监视萧何，萧何顿时惊出一身冷汗。

　　萧何不得已用低价强行购买百姓土地房屋，价值几千万。民众愤而告萧何，刘邦大喜，把百姓告状信公之于众：“堂堂相国居然向百姓渔利。”萧何自污，令刘邦十分高兴。

　　萧何还因刘邦要扩大上林苑打猎加以阻止，晚年被刘邦关进牢房。后来刘邦放了萧何，说：“你为百姓说话，是贤明的相国，我要扩大花园作乐，我不过是像桀、纣一样的君主。”一番话说得萧何胆战心寒。

　　萧何临终前一直生活在唯唯喏喏、提心吊胆之中，卒年64岁。