薛宣本来在廷尉府担任过很小的吏职，后来又在大司农府做过“斗食”之吏，每年的俸禄不到一百石。他的时来运转，是在任不其县县丞时。一次，琅邪郡太守赵贡到各县检查，在不其县见到了薛宣。他凭直觉，感到薛宣可能是个人才，就让薛宣一路陪同。后来，薛宣被赵贡推荐到乐浪郡去做都尉丞。这以后，幽州刺史又举荐他为“茂材”，让他到宛句县去做县令。他的名声渐大，终于引起了大将军王凤对他的注意，让他做了长安县令。

　　地处京师的长安县县令可不是好做的，但薛宣做得很好，断案非常准确。于是，他又被提拔为御史中丞。在这一任上，薛宣的几次上书，奏劾官吏犯法和向朝廷推荐人才，也都有根有据，受到了成帝的赏识。然后，他又被派到地方上做郡太守。走到哪里，哪里的治安就稳定了。为此，他又再次被召回京师，官升左冯翊（京师三辅长官之一）。

　　在左冯翊任上，薛宣辖下的高陵县令杨湛和栎阳县令谢游，都犯有贪污罪。前几任长官曾几次查办他们，反被他们抓住些毛病，搞得灰头土脸的。薛宣一到任，这两个人即来拜见，其实是来试探他是个什么态度。薛宣非常周到地接待了他们，事后却暗地里着手调查他们两个的罪证。等到把他们的罪证拿到手，薛宣察觉那个叫杨湛的已有了悔改之意，对自己也很服从，就亲自把他犯罪的证据逐条写出，劝他自己主动辞职，但也申明他可以为自己辩护。杨湛知道自己罪证确凿，而薛宣言辞温和婉转，并没有意思要追查到底，马上上交印绶，并托人转达了对薛宣的谢意，以后也没有过一丝怨言。至于那个叫谢游的，自以为是大儒，有名望，对薛宣很不恭敬，以为薛宣拿自己没办法。薛宣于是亲自给他写了封信，指出了他在栎阳县实行的种种苛政，以及把非法敛来的钱财非法地使用，要他自动离职，省得到时候被追查法办，累及举荐他的人。谢游看了信，知道再不辞官，还不知会有什么样的下场，也交了印绶回家去了。对这两个贪官，薛宣的温和宽厚，恐怕是担心开罪于当时师承关系复杂的儒林。

　　薛宣的知人善任，也是很突出的。频阳县地处好几个郡的交界处，不容易管理，盗匪活动十分猖獗。但是，频阳县令薛恭，是因为“孝廉”才当上这个县官的，对如何治理百姓并不懂得。而粟邑县地方很小，远在山中，人民朴质胆小，容易治理，县令尹赏却是个很能干的人。薛宣于是把这两个人位置互换；尹赏治频阳，盗贼不敢在频阳出没，频阳就此安定了；薛恭治粟邑，粟邑的百姓一切照旧，官民相安无事，粟邑还是安定。薛宣很高兴，说在左冯翊辖下的各县，如果能使县官各得其人，自己就可以坐享其成了。在他的辖下，无论什么地方的官吏或百姓犯了法，他都只是通知各县的长官们自己处理。他告诉他们，自己之所以这样做，就是不想代替他们行使权力，希望他们能获得好名声。

　　按规矩，汉朝各官府中的官吏，每年总有几次休假。左冯翊府中的主掾张扶，每到休息日总是要求吏员们办公。有一次休假，薛宣见张扶还是照样办公，就对他说：“礼的精神重在和协，而为人之道重在通人情。休假到了，让吏员们照例休息，这规矩可是由来已久了。官府虽然有公事要办，可每个人的家小也盼望着尽一番天伦之乐。吏员们都想着要回家休息，主掾吏就应该顺从大家的意思。回家与妻子儿女相见，摆酒设宴，请来邻居们说笑相乐，这也是很好的事情啊！”张扶听了这话，很惭愧，觉得自己确实有点不尽人情。

　　薛宣后来做了丞相，还封了侯。做丞相，他并不称职。丞相府的属官们都认为他做事情太烦琐零碎了，并没有什么可称道的。后来，他被罢过两次官。最后因为儿子犯法，被削职为民。